Introduction au polymorphisme de l'état solide des atomes et molécules

Introduction au polymorphisme de l'état solide des atomes et molécules

• Michel Bauer |

• Généralités

  • • Diagramme unaire des phases solide/liquide/vapeur d'un corps pur dans la représentation P, T
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• Définitions

  • Polymorphisme cristallin

    • • Structure cristalline du diamant
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    • • Structure cristalline du graphite
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    • • Maille de la forme 1 du paracétamol (monoclinique) contenant 4 molécules de paracétamol
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    • • Maille cristalline de la forme 2 du paracétamol (orthorhombique) contenant 8 molécules de paracétamol
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  • Autres cas de polymorphismes

    • Polymorphisme conformationnel

      • • Comparaison des conformations dans les mailles cristallines des formes 1 et 2 du paracétamol
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    • Polymorphisme tautomérique ou Desmotropie

      • • Structure chimique des deux tautomères d'Irbésartan
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      • • Structure cristalline du desmotrope d'Irbésartan® de forme A
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      • • Structure cristalline du desmotrope d'Irbésartan® de forme B
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    • Pseudo-polymorphe possédant plusieurs formes cristallines

      • • Structure chimique du tétrahydrate de Taltireline
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• Éléments succincts de cristallographie

  • • Maille de la forme 1 du paracétamol (monoclinique) contenant 4 molécules de paracétamol
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  • • Maille cristalline de la forme 2 du paracétamol (orthorhombique) contenant 8 molécules de paracétamol
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  • • Maille de la forme 1 du paracétamol (monoclinique) contenant 4 molécules de paracétamol
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  • • Maille cristalline de la forme 2 du paracétamol (orthorhombique) contenant 8 molécules de paracétamol
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  • • Maille élémentaire et paramètres de maille
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• Origine physique du polymorphisme cristallin

  • • Empilement stable, métastable ou instable
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  • • Énergie d'interaction U entre deux atomes ou molécules en fonction de leur distance
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  • • Variation de l'énergie réticulaire en fonction de la géométrie de la forme cristalline considérée repérée par la coordonnée généralisée r
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• Étude sommaire de la thermodynamique du polymorphisme cristallin

  • Fondements thermodynamiques : la notion d'énergie libre de Gibbs

    • • Maille de la forme 1 du paracétamol (monoclinique) contenant 4 molécules de paracétamol
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    • • Diagramme représentant l'ordonnancement des Gi de différentes formes cristallines et des barrières d'énergie les séparant
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    • • Diagramme unaire des phases solide/liquide/vapeur d'un corps pur dans la représentation P, T
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    • • Étude thermodynamique des systèmes dans les représentations P=P(T) et G=G(T)
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  • Notions d'énantiotropie et de monotropie

    • Système présentant qu'une seule forme cristalline

      • • Diagramme unaire des phases solide/liquide/vapeur d'un corps pur dans la représentation P, T
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      • • Étude thermodynamique des systèmes dans les représentations P=P(T) et G=G(T)
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      • • Diagramme énergie/température pour une forme cristalline pour une pression donnée P.
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      • • Système à T et P imposées.
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    • Système présentant deux formes cristallines

      • • Énantiotropie (pour P=Cte).
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      • • Monotropie (pour P=Cte).
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      • Cas de l'énantiotropie

        • • Énantiotropie (pour P=Cte).
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        • • Exemple d'un profil d'Analyse Calorimétrique Différentielle de type énantiotrope : cas du diazépoxyde.
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        • • Diagramme représentant l'ordonnancement des Gi de différentes formes cristallines et des barrières d'énergie les séparant
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      • Cas de la monotropie

        • • Monotropie (pour P=Cte).
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        • • Exemple du flurbiprofen présentant un système monotrope (forme I stable à gauche forme II métastable à droite).
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        • • Profils ACD associés à une monotropie.
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        • • Profils ACD associés à une énantiotropie.
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        • • Monotropie (pour P=Cte).
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        • • Empilement stable, métastable ou instable
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  • Exercice : Identification de polymorphes par ACD : Cas du F2692

    • • Formule du F2692
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    • • Thermogrammes de la forme 2 du F2692.
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    • • Représentation de la variation de la solubilité aqueuse des formes I et II d'une molécule en fonction de 1/T.
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    • • Énantiotropie (pour P=Cte).
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  • Approche thermodynamique Pression/Température

    • • Cas de diagramme possible en représentation P, T pour un système énantiotrope (qui est en l'occurrence celui du soufre qui présente deux formes allotropiques 1= beta et 2= alpha).
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    • • Cas d'une monotropie généralisée.
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    • • Diagramme unaire des phases solide/liquide/vapeur d'un corps pur dans la représentation P, T
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    • • Cas d'une monotropie généralisée.
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    • • Cas d'une monotropie généralisée.
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    • • Diagramme théorique montrant la relation de monotropie entre les formes I et II du Rimonabant.
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• Pseudo-polymorphisme

  • Aspects thermodynamiques

    • • Cas de diagramme possible en représentation P, T pour un système énantiotrope (qui est en l'occurrence celui du soufre qui présente deux formes allotropiques 1= beta et 2= alpha).
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    • • Cas d'une monotropie généralisée.
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    • • Diagramme d'existence des différentes phases anhydre et hydratées en fonction de T et P.
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  • Aspects structuraux

    • • ACD (a) et thermogravimetrie (b) de la cephradine di-hydrate.
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    • • Ampicilline trihydrate (triclinique)
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    • Cas d'une forme cristalline hydratée en développement

      • • Diagrammes DRXP des lots PB05 et PB02.
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      • • Unité asymétrique de l'hémihydrate triclinique. La molécule d'eau n'est liée qu'à une molécule M.
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      • • Vue globale de la structure obtenue par répétition dans l'espace de la maille élémentaire.
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      • • Étude de l'isotherme d'absorption-désorption de l'eau du lot PB05.
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      • • Interprétation du diagramme ACD de l'hémihydrate A.
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      • • DRXP à température variable du lot PB02.
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• Méthodes de caractérisation

  • Diffraction des Rayons X (DRX)

    • • Maille de la forme 1 du paracétamol (monoclinique) contenant 4 molécules de paracétamol
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    • • Maille cristalline de la forme 2 du paracétamol (orthorhombique) contenant 8 molécules de paracétamol
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    • • Diagramme théorique forme I ((trace supérieure) puis, allant de haut en bas, diagrammes expérimentaux des formes I,II, III du flurbiprofen.
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  • Spectroscopies infrarouge et Raman

    • • Spectres IR des formes I, II et III du flurbiprofen.
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    • • Spectres Raman des formes I et II du flurbiprofen.
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  • Techniques thermiques

    • L'analyse calorimétrique différentielle

      • • Schéma de principe d'un appareil ACD.
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  • Microscopie optique

    • • Exemple d'un profil d'Analyse Calorimétrique Différentielle de type énantiotrope : cas du diazépoxyde.
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    • • Visualisation d'une température de transition solide-solide par microscopie optique en lumière polarisée et platine chauffante.
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  • Autres méthodes

    • Détermination des cinétiques intrinsèques de dissolution

      • • Schéma de principe de l'appareil pour la détermination de la cinétique intrinsèque de dissolution.
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      • • Cinétique intrinsèque de dissolution de théophylline forme anhydre(•) et du monohydrate (◦) dans l'eau à 23 °C.
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• Conséquences physico-chimiques du polymorphisme

  • Solubilité thermodynamique

    • système monotrope

      • • Allure d'un diagramme de solubilité C(T) dans le cas d'un système dimorphe monotrope.
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      • • Représentation de la variation de la solubilité aqueuse des formes I et II d'une molécule en fonction de 1/T.
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  • Exercice : Cas du Ritonavir

    • • Formule du Ritonavir.
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    • • Monotropie (pour P=Cte).
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  • Réactivité chimique

    • • Cinétique de dégradation photolytique des formes cristalline I et II du furosémide sous atmosphère d'azote.
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  • Exercice : Cas de l'Amibegron

    • • Formule de l'Amibegron.
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    • • Cinétiques intrinsèques de dissolution.
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    • • ln(J) en fonction de T.
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    • • Thermogramme de la forme B.
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    • • Thermogramme de la forme A.
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  • Exercice : Cas de la Théophylline

    • • Solubilité de la théophylline dans une solution aqueuse tamponnée pH=6.
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    • • Solubilité de la théophylline dans de l'eau pure.
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    • • Cinétique intrinsèque de dissolution de théophylline forme anhydre(•) et du monohydrate (◦) dans l'eau à 23 °C.
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• Applications au domaine pharmaceutique

  • Cinétique de dissolution et biodisponibilité

    • • Description schématique du processus de dissolution et d'absorption d'une forme orale dans le tractus GI (Schéma de gauche). Conséquences en termes de concentration plasmatique (Courbe de droite).
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    • • Cinétique intrinsèque de dissolution de l'ampicilline forme cristalline anhydre et du trihydrate en fonction de la température (Courbe de gauche). Biodisponibilités comparées des deux formes (Courbe de droite) taux d'excrétion urinaire en ordonnée.
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    • • Comportement comparés en dissolution de diverses formes physiques de la novobiocine.
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  • Choix de la forme cristalline à développer

    • • Structure du Rimonabant.
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    • • Structure du Rimonabant, Maille cristalline forme I (Z=2)
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    • • Structure du Rimonabant, Maille cristalline forme II (Z=4)
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    • • Diagramme DRXP de la forme I du Rimonabant.
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    • • Diagramme DRXP de la forme II du Rimonabant.
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    • • Comparaison du diagramme théorique et expérimental de la forme II du Rimonabant.
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    • • Spectre IR de la forme I du Rimonabant.
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    • • Spectre IR de la forme II du Rimonabant.
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    • • Courbes de solubilité de la forme I et de la forme II dans le méthylcyclohexane en fonction de la température.
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    • • Diagrammes ACD obtenu pour la forme I et la forme II.
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    • • Diagramme théorique montrant la relation de monotropie entre les formes I et II du Rimonabant.
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    • • Courbes de solubilité de la forme I et de la forme II dans le méthylcyclohexane en fonction de la température.
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    • • Morphologie en bâtonnet des particules de la forme II.
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  • Étude d'une forme galénique pâteuse

    • • Évolution du profil de libération de la prednisolone en fonction du temps à partir d'une crème conservée à 37 °C.
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    • • Évolution DRXP de la prednisolone au cours du temps de la forme anhydre vers la forme monohydrate dans la préparation semi-solide à 37 °C.
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