Crédits [Introduction au polymorphisme de l'état solide des atomes et molécules]

Crédits

Introduction au polymorphisme de l'état solide des atomes et molécules

Michel Bauer

Généralités

Diagramme unaire des phases solide/liquide/vapeur d'un corps pur dans la représentation P, T IMT Mines Albi

Définitions

Polymorphisme cristallin

Structure cristalline du diamant IMT Mines Albi

Structure cristalline du graphite IMT Mines Albi

Maille de la forme 1 du paracétamol (monoclinique) contenant 4 molécules de paracétamol IMT Mines Albi

Maille cristalline de la forme 2 du paracétamol (orthorhombique) contenant 8 molécules de paracétamol IMT Mines Albi

Autres cas de polymorphismes

Polymorphisme conformationnel

Comparaison des conformations dans les mailles cristallines des formes 1 et 2 du paracétamol

Polymorphisme tautomérique ou Desmotropie

Structure chimique des deux tautomères d'Irbésartan IMT Mines Albi

Structure cristalline du desmotrope d'Irbésartan® de forme A

Structure cristalline du desmotrope d'Irbésartan® de forme B

Pseudo-polymorphe possédant plusieurs formes cristallines

Structure chimique du tétrahydrate de Taltireline

Éléments succincts de cristallographie

Maille de la forme 1 du paracétamol (monoclinique) contenant 4 molécules de paracétamol IMT Mines Albi

Maille cristalline de la forme 2 du paracétamol (orthorhombique) contenant 8 molécules de paracétamol IMT Mines Albi

Maille de la forme 1 du paracétamol (monoclinique) contenant 4 molécules de paracétamol IMT Mines Albi

Maille cristalline de la forme 2 du paracétamol (orthorhombique) contenant 8 molécules de paracétamol IMT Mines Albi

Maille élémentaire et paramètres de maille IMT Mines Albi

Origine physique du polymorphisme cristallin

Empilement stable, métastable ou instable IMT Mines Albi

Énergie d'interaction U entre deux atomes ou molécules en fonction de leur distance IMT Mines Albi

Variation de l'énergie réticulaire en fonction de la géométrie de la forme cristalline considérée repérée par la coordonnée généralisée r IMT Mines Albi

Étude sommaire de la thermodynamique du polymorphisme cristallin

Fondements thermodynamiques : la notion d'énergie libre de Gibbs

Maille de la forme 1 du paracétamol (monoclinique) contenant 4 molécules de paracétamol IMT Mines Albi

Diagramme représentant l'ordonnancement des Gi de différentes formes cristallines et des barrières d'énergie les séparant IMT Mines Albi

Diagramme unaire des phases solide/liquide/vapeur d'un corps pur dans la représentation P, T IMT Mines Albi

Étude thermodynamique des systèmes dans les représentations P=P(T) et G=G(T) IMT Mines Albi

Notions d'énantiotropie et de monotropie

Système présentant qu'une seule forme cristalline

Diagramme unaire des phases solide/liquide/vapeur d'un corps pur dans la représentation P, T IMT Mines Albi

Étude thermodynamique des systèmes dans les représentations P=P(T) et G=G(T) IMT Mines Albi

Diagramme énergie/température pour une forme cristalline pour une pression donnée P. IMT Mines Albi

Système à T et P imposées. IMT Mines Albi

Système présentant deux formes cristallines

Énantiotropie (pour P=Cte). IMT Mines Albi

Monotropie (pour P=Cte). IMT Mines Albi

Cas de l'énantiotropie

Énantiotropie (pour P=Cte). IMT Mines Albi

Exemple d'un profil d'Analyse Calorimétrique Différentielle de type énantiotrope : cas du diazépoxyde (référence). IMT Mines Albi

Diagramme représentant l'ordonnancement des Gi de différentes formes cristallines et des barrières d'énergie les séparant IMT Mines Albi

Cas de la monotropie

Monotropie (pour P=Cte). IMT Mines Albi

Exemple du flurbiprofen présentant un système monotrope (forme I stable à gauche forme II métastable à droite). IMT Mines Albi

Profils ACD associés à une monotropie. IMT Mines Albi

Profils ACD associés à une énantiotropie. IMT Mines Albi

Monotropie (pour P=Cte). IMT Mines Albi

Empilement stable, métastable ou instable IMT Mines Albi

Approche thermodynamique Pression/Température

Cas de diagramme possible en représentation P, T pour un système énantiotrope (qui est en l'occurrence celui du soufre qui présente deux formes allotropiques 1= beta et 2= alpha). IMT Mines Albi

Cas d'une monotropie généralisée. IMT Mines Albi

Diagramme unaire des phases solide/liquide/vapeur d'un corps pur dans la représentation P, T IMT Mines Albi

Cas d'une monotropie généralisée. IMT Mines Albi

Cas d'une monotropie généralisée. IMT Mines Albi

Diagramme théorique montrant la relation de monotropie entre les formes I et II du Rimonabant. IMT Mines Albi

Pseudo-polymorphisme

Aspects thermodynamiques

Cas de diagramme possible en représentation P, T pour un système énantiotrope (qui est en l'occurrence celui du soufre qui présente deux formes allotropiques 1= beta et 2= alpha). IMT Mines Albi

Cas d'une monotropie généralisée. IMT Mines Albi

Diagramme d'existence des différentes phases anhydre et hydratées en fonction de T et P. IMT Mines Albi

Aspects structuraux

ACD (a) et thermogravimetrie (b) de la cephradine di-hydrate. IMT Mines Albi

Ampicilline trihydrate (triclinique) IMT Mines Albi

Cas d'une forme cristalline hydratée en développement

Diagrammes DRXP des lots PB05 et PB02. IMT Mines Albi

Unité asymétrique de l'hémihydrate triclinique. La molécule d'eau n'est liée qu'à une molécule M. IMT Mines Albi

Vue globale de la structure obtenue par répétition dans l'espace de la maille élémentaire. IMT Mines Albi

Étude de l'isotherme d'absorption-désorption de l'eau du lot PB05. IMT Mines Albi

Interprétation du diagramme ACD de l'hémihydrate A. IMT Mines Albi

DRXP à température variable du lot PB02. IMT Mines Albi

Méthodes de caractérisation

Diffraction des Rayons X (DRX)

Maille de la forme 1 du paracétamol (monoclinique) contenant 4 molécules de paracétamol IMT Mines Albi

Maille cristalline de la forme 2 du paracétamol (orthorhombique) contenant 8 molécules de paracétamol IMT Mines Albi

Diagramme théorique forme I ((trace supérieure) puis, allant de haut en bas, diagrammes expérimentaux des formes I,II, III du flurbiprofen. IMT Mines Albi

Spectroscopies infrarouge et Raman

Spectres IR des formes I, II et III du flurbiprofen. IMT Mines Albi

Spectres Raman des formes I et II du flurbiprofen. IMT Mines Albi

Techniques thermiques

L'analyse calorimétrique différentielle

Schéma de principe d'un appareil ACD. IMT Mines Albi

Microscopie optique

Exemple d'un profil d'Analyse Calorimétrique Différentielle de type énantiotrope : cas du diazépoxyde (référence). IMT Mines Albi

Visualisation d'une température de transition solide-solide par microscopie optique en lumière polarisée et platine chauffante. IMT Mines Albi

Autres méthodes

Détermination des cinétiques intrinsèques de dissolution

Schéma de principe de l'appareil pour la détermination de la cinétique intrinsèque de dissolution. IMT Mines Albi

Cinétique intrinsèque de dissolution de théophylline forme anhydre(•) et du monohydrate (◦) dans l'eau à 23 °C. IMT Mines Albi

Conséquences physico-chimiques du polymorphisme

Solubilité thermodynamique

système monotrope

Allure d'un diagramme de solubilité C(T) dans le cas d'un système dimorphe monotrope. IMT Mines Albi

Représentation de la variation de la solubilité aqueuse des formes I et II d'une molécule en fonction de 1/T. IMT Mines Albi

Réactivité chimique

Cinétique de dégradation photolytique des formes cristalline I et II du furosémide sous atmosphère d'azote. IMT Mines Albi

Applications au domaine pharmaceutique

Cinétique de dissolution et biodisponibilité

Description schématique du processus de dissolution et d'absorption d'une forme orale dans le tractus GI (Schéma de gauche). Conséquences en termes de concentration plasmatique (Courbe de droite). IMT Mines Albi

Cinétique intrinsèque de dissolution de l'ampicilline forme cristalline anhydre et du trihydrate en fonction de la température (Courbe de gauche). Biodisponibilités comparées des deux formes (Courbe de droite) taux d'excrétion urinaire en ordonnée. IMT Mines Albi

Comportement comparés en dissolution de diverses formes physiques de la novobiocine. IMT Mines Albi

Choix de la forme cristalline à développer

Structure du Rimonabant. IMT Mines Albi

Structure du Rimonabant, Maille cristalline forme I (Z=2) IMT Mines Albi

Structure du Rimonabant, Maille cristalline forme II (Z=4) IMT Mines Albi

Diagramme DRXP de la forme I du Rimonabant. IMT Mines Albi

Diagramme DRXP de la forme II du Rimonabant. IMT Mines Albi

Comparaison du diagramme théorique et expérimental de la forme II du Rimonabant. IMT Mines Albi

Spectre IR de la forme I du Rimonabant. IMT Mines Albi

Spectre IR de la forme II du Rimonabant. IMT Mines Albi

Courbes de solubilité de la forme I et de la forme II dans le méthylcyclohexane en fonction de la température. IMT Mines Albi

Diagrammes ACD obtenu pour la forme I et la forme II. IMT Mines Albi

Diagramme théorique montrant la relation de monotropie entre les formes I et II du Rimonabant. IMT Mines Albi

Courbes de solubilité de la forme I et de la forme II dans le méthylcyclohexane en fonction de la température. IMT Mines Albi

Morphologie en bâtonnet des particules de la forme II.

Étude d'une forme galénique pâteuse

Évolution du profil de libération de la prednisolone en fonction du temps à partir d'une crème conservée à 37 °C. IMT Mines Albi

Évolution DRXP de la prednisolone au cours du temps de la forme anhydre vers la forme monohydrate dans la préparation semi-solide à 37 °C. IMT Mines Albi