Exercice : Cas du Ritonavir

Le Ritonavir est une entité chimique utilisée dans le traitement du SIDA dont la structure chimique est donnée ci-dessous.

Formule du Ritonavir.Informations[1]

Durant toute la période de développement, seule une forme cristalline, nommée 1 avait été découverte. Beaucoup plus tard, une autre forme, dénommée 2 est apparue.

Les données ACD sont les suivantes :

\(T_{f,\,1} = 122\,°\textrm{C}\)

\(\Delta h_{f,\,1} = 78,2 \textrm{ J/g}\)

\(T_{f,\,2} = 125\,°\textrm{C}\)

\(\Delta h_{f,\,2} = 87,8 \textrm{ J/g}\)

Question

Quel type de relation thermodynamique existe entre les deux formes ?

Quelle est l'allure du diagramme \(G\left(T\right)\) correspondant ?

Solution

Selon la règle de fusion, le système est monotrope.

Monotropie (pour P=Cte).Informations[2]

Cela signifie que la forme 2 est la plus stable thermodynamiquement dans tout le domaine de température (et pour le moins dans la zone de pression correspondant au point triple).

Question

La solubilité à +5 °C dans un mélange éthanol/eau (85/15) est de 234 mg/ml pour la forme 1 et de 61 mg/ml pour la forme 2.

Cela va-t-il dans le sens de la réponse que vous avez donnée à la question précédente ?

Calculer la différence d'énergie libre entre les deux formes à cette température.

Solution

Oui, cela est cohérent puisque la forme 1 est la forme instable, donc de plus haute énergie libre :c'est donc la forme 1 qui possède la solubilité la plus grande. La différence d'énergie libre entre forme 1et forme 2 est :

\[\Delta \mu_{1-2}= RT \ln \left(\frac{C_{\textrm{éq, } 1}}{C_{\textrm{éq, } 2}}\right) = 8,3278 \ln \left( \frac{234}{61}\right) \approx 3,1 \textrm{ kJ/mol}\]

car

\[\Delta \mu_{\ce{A , B}} = \mu_{\ce{B}}- \mu_{\ce{A}} = RT \ln \left( \frac{C_{m, \ce{B}}}{C_{m, \ce{A}}} \right)\]
Remarque

Dans cet exemple, le rapport des solubilités entre les deux formes est important. On peut être en droit de s'attendre à une différence de biodisponibilité entre les deux formes polymorphes.

Le produit avait été initialement commercialisé en utilisant la forme 1, la seule connue à l'époque. Quand la forme 2 plus stable est apparue, il a été impossible pendant un certain temps de reproduire la cristallisation de la forme métastable, et le produit pharmaceutique a dû être retiré du marché tant que le processus de cristallisation de la forme 1 n'était pas de nouveau maîtrisé. D'où l'importance du chapitre concernant la recherche a priori des formes polymorphes[3].