Exercice : Cas de l'Amibegron [Cristal Gemme]

Exercice : Cas de l'Amibegron

Cette molécule a la structure suivante :

Formule de l'Amibegron. | Informations^[1]

\({\rm M}_{\rm m}\) = 440,37 g/mol

Nous avons ici une entité chimique qui a été développée sous forme d'un sel, en l'occurrence un chlorhydrate.

Pour simplifier, nous supposerons que deux formes cristallines vraies, dénommées A et B, ont été identifiées dans le cadre du triage polymorphique. Les paramètres de mailles des deux formes sont donnés ci-dessous :

	Forme A	Forme B
Formule chimique	\(\ce{C22H27N1O4Cl2}\)	\(\ce{C22H27N1O4Cl2}\)
Poids moléculaire	440,37	440,37
Système cristallin	orthorombique	orthorombique
Groupe d'espace	P2,2,2	P2,2,2
Paramètres de maille : \(a\ (Å)\) \(b\ (Å)\) \(c\ (Å)\)	14,6119 14,7939 21,7429	6,5651 14,3500 22,8325
Z	8	4
Volume (\(Å^3\))	4700	2151
Masse volumique (kg/m\(^3\))	1247	1360

Une analyse par ACD^[2], menée à \(20\ °\textrm{C.min}^{-1}\), fait apparaître pour chaque forme un pic de fusion dont les caractéristiques sont les suivantes :

pics de fusion ACD^[2]
Forme A :	\(T_{f,\,A} = 158\textrm{ °C}\)	\(\Delta h_{f,\,A} = 65\textrm{ J.g}^{-1}\)
Forme B :	\(T_{f,\,B} = 128\textrm{ °C}\)	\(\Delta h_{f,\,B} = 85\textrm{ J.g}^{-1}\)

Question

Quelle est la relation thermodynamique reliant \(A\) et \(B\) ?

Donner l'allure du diagramme \(G\left(T\right)\) pour les deux formes.

Votre réponse se trouve-t-elle confortée par l'examen des masses volumiques théoriques telles que présentées dans les tableaux ?

Solution

D'après la règle de la fusion, le système est énantiotrope.

Le diagramme \(G\left(T\right)\) est du type de celui représenté dans l'exercice concernant le Cas du F2692^[3]. La forme \(B\) est la plus stable depuis le zéro absolu jusqu'à la température de transition solide-solide (qu'on ne connaît pas encore). Ceci est confirmé par la règle de la masse volumique qui précise que la forme la plus stable au zéro absolu est celle qui à la masse volumique la plus grande à la température ambiante (à laquelle l'étude RX^[4] a été menée).

On effectue alors pour les deux formes une détermination des cinétiques de dissolution intrinsèques, soit \(J^A\left( T \right)\) et \(J^B\left( T \right)\) dans un milieu aqueux de\(pH=3\), avec une rotation de 100 tours/min et à 37 °C. La figure ci-dessous récapitule les données observées en \(\textrm{mg/cm}^2\) de produit dissout en fonction du temps.

Cinétiques intrinsèques de dissolution.

Question

D'après ce résultat, quelle est la forme la plus stable à 37 °C ?

Cela vous permet-il de préciser un peu plus le diagramme \(G\left( T \right)\) tracé précédemment ?

Solution

On voit qu'à 37 °C, c'est la forme \(B\) qui est la plus stable puisqu'elle présente la cinétique de dissolution intrinsèque la plus petite.

\[\Delta \mu _{A, B}= RT \ln \left( \frac{J_{0,\,B}}{J_{0,\,A}} \right)\]

On effectue cette même détermination à plusieurs températures et on trace ensuite un diagramme type Van't Hoff \(\ln \left( J \right) = f\left( \frac{1}{T} \right)\) pour les deux formes. On obtient les courbes suivantes :

ln(J) en fonction de T.

On obtient un point de croisement pour la forme \(A\) (bleu) et la forme \(B\) (rouge) situé à une température de 63 °C.

Question

Cela vous permet-il de compléter votre connaissance de la thermodynamique du système ?

Sachant que les différences de cinétique de dissolution ne sont pas suffisamment importantes pour craindre un problème de bioéquivalence, quelle est la forme que vous choisiriez ?

Solution

Le fait que les courbes des cinétiques intrinsèques se coupent à 63 °C confirme le caractère énantiotrope du système et permet d'obtenir ainsi une estimation de la température de transition.

Puisqu'il n'y a pas d'avantage en terme de biodisponibilité, on aura intérêt à choisir la forme B la plus stable dans la zone de température correspondant à l'ambiante.

Question

Sachant qu'une granulation humide est prévue pour fabriquer un comprimé, ce qui implique un séchage vers 70 °C, quelle stratégie allez-vous mettre en place pour vous assurer que la forme cristalline choisie est bien celle présente en fin de fabrication ?

Solution

Au cours du séchage effectué vers 70 °C, il existe toujours un risque que la forme \(B\) se soit transformée en forme \(A\), au moins en partie. Il faudra donc vérifier à l'aide d'une méthode comme la diffraction des RX^[4] que la forme \(B\) est toujours là après retour à la température ambiante.

Question

Les thermogrammes ACD^[2] enregistrés cette fois à \(2\ \textrm{°C.min}^{-1}\) sont fournis ci-après. En fonction de la connaissance que vous avez maintenant du type de relation thermodynamique existant entre \(A\) et \(B\), comment interprétez-vous ceux-ci ?

(on précise que les évènements thermiques enregistrés ne comportent aucune transition solide-solide)

Thermogramme de la forme B.

Thermogramme de la forme A.

Solution

Le thermogramme de la forme \(B\) montre que le produit va dans ces conditions jusqu'à sa fusion (partie endothermique vers 125 °C), suivi immédiatement par la recristallisation (exotherme) en forme \(A\), qui va ensuite jusqu'à sa fusion (160 °C).

Pour la forme \(A\), le thermogramme montre que celle-ci peut être directement menée à sa fusion sans subir de transformation.

Comme nous l'avons dit dans le cours , il faut faire attention à ne pas se contenter des allures des tracés ACD^[2] pour caractériser un système polymorphe. D'autres approches, comme nous l'avons vu, sont nécessaires pour compléter la connaissance des systèmes.