Autres méthodes
Diverses techniques physico-chimiques sont indispensables pour caractériser la stabilité thermodynamique des formes cristallines, relativement les unes aux autres.
Mesure des masses volumiques
Outre la possibilité de calculer théoriquement la masse volumique d'une forme cristalline à partir des données de RX[1] sur monocristaux, on peut par pycnométrie à l'hélium faire des mesures très précises de ce paramètre (cf. Diffraction des Rayons X, cas du Rimonabant). Cette détermination peut aider dans l'ordonnancement des stabilités.
Détermination de la solubilité à saturation dans divers solvants et à différentes températures
Cette détermination, sans doute la moins coûteuse et la moins sophistiquée en terme d'appareillage, est tout à fait fondamentale pour classer la stabilité des différentes formes cristallines, comme nous le verrons dans la suite.
Elle nécessite cependant quelques précautions. Il faut vérifier qu'à l'équilibre, la phase solide a bien conserver la structure de la forme dont on veut étudier la solubilité. Si une transformation solide-solide s'opère au cours du temps les résultats obtenus n'auront aucune validité. Nous verrons dans les exemples que cette détermination est systématiquement effectuée.
Il existe maintenant des appareillages entièrement automatisés pour effectuer ce genre de détermination.
Détermination des cinétiques intrinsèques de dissolution
Détermination des cinétiques intrinsèques de dissolution est notamment utile en vue d'applications pharmaceutiques.
Cette détermination s'opère à partir d'une pastille de la forme à étudier, préparée sous pression afin d'éliminer au maximum l'effet lié à la granulométrie, d'où le qualificatif intrinsèque, car alors seul l'aspect tridimensionnel caractéristique de la structure cristalline joue un rôle.
Celle-ci est fixée sur un socle rotatif et placée dans un bain-marie thermostaté contenant le solvant choisi (voir Figure).
La concentration du produit passé en solution est ensuite déterminée en fonction du temps. On peut alors calculer la cinétique intrinsèque \(J\) :
L'opération est réalisée à diverses températures ; on verra sur des exemples comment utiliser ces informations. Là aussi, des appareillages (type Wood) sont commercialisés.
Il faudra bien sur vérifier que l'opération de compression ne modifie pas la structure. De même, il faudra vérifier ce point en fin de manipulation sur le résidu non dissous de la pastille.
Exemple : Cas de la théophylline
Illustrons cela à partir du cas de la théophylline.
Celle-ci présente une forme cristalline anhydre et un monohydrate. Sur la figure suivante sont présentés les résultats obtenus pour la concentration \(C(t)\) exprimée en mg/ml de théophylline passée en solution en fonction du temps en minutes.
Plusieurs remarques sont intéressantes à faire à partir de cet exemple :
comme souvent avec cette technique, et c'est en partie son intérêt, la vitesse la courbe initiale se présente sous forme d'une droite :
tant que la surface de la pastille offerte au solvant peut être considérée comme constante ;
à condition de travailler dans un domaine de concentration loin de la solubilité maximale de la forme cristalline à la température considérée.
Ceci permet de mesurer très simplement la cinétique intrinsèque de dissolution qui se réduit à une constante proportionnelle à la solubilité maximale :
\( J_{0} \approx K.C_m\)
La courbe décrivant la dissolution polymorphe anhydre peut être décomposée en deux droites. La première ayant une vitesse de dissolution de l'anhydre supérieure à la vitesse de dissolution de l'hydrate \(J_{0}^{\textrm{anhydre}} > J_{0}^{\textrm{hydrate}}\).
Ceci montre que la cinétique de dissolution intrinsèque de la forme anhydre est supérieure à celle de l'hydrate. Mais progressivement le produit dans la pastille se transforme en mono-hydrate et la pente devient alors parallèle à celle décrivant la dissolution du mono-hydrate. C'est un fait avéré que les hydrates sont moins solubles (et moins rapidement dissous) que les formes anhydres qui sont donc moins stables thermodynamiquement dans un environnement aqueux.