C'est la méthode de référence, dans la mesure où son application aux mono-cristaux permet l'obtention de la structure cristalline, ainsi que la preuve absolue de la structure tridimensionnelle de la molécule à l'état solide (voir par exemple le Paracétamol forme 1[1] et forme 2[2]).
L'autre méthode est la diffraction des rayons X sur poudre (DRXP[5]) qui permet d'obtenir une « empreinte digitale » de la forme cristalline. Cette méthode peut être pratiquée en routine et se prête bien au développement d'une méthode de dosage d'une forme en présence d'une autre. Par ailleurs à partir de l'étude par DRX[6] sur mono-cristaux, on peut calculer le diagramme théorique DRXP[5] et le comparer à celui obtenu à partir d'un lot courant de production, et d'en valider ainsi l'identité. La figure suivante représente la maille cristalline obtenue pour la forme 2 de Rimonabant à partir d'un mono-cristal. Outre la structure de la molécule, on peut voir également le nombre de molécule dans la maille monoclinique (ici \(Z=4\)). On peut ensuite calculer l'empreinte théorique et la comparer avec celle obtenue sur un lot industriel.
Maille élémentaire de la forme 2 de Rimonabant | Informations[8]
L'ensemble des informations obtenues pour cette structure est résumé ci-après :
système monoclinique
Z=4
Paramètres de maille :
\(\textrm{a (Å)} = 17,467\)
\(\textrm{b (Å)} = 9,282\)
\(\textrm{c (Å)} = 13,945\)
\(\beta = 91,994°\)
masse volumique (\(\textrm{kg/m}^3\))
théorique : 1360
expérimentale (pycnométrie à l'hélium/température ambiante) : 1360
Autre exemple, celui du flurbiprofen (
Henck et col., 1999[9]). Sur la figure suivante sont présentés les diagrammes DRXP[5] des formes I, II, III, ainsi que, pour illustrer ce que nous disions plus haut, le diagramme théorique obtenu à partir d'un monocristal de la forme I :
Diagramme théorique forme I ((trace supérieure) puis, allant de haut en bas, diagrammes expérimentaux des formes I,II, III du flurbiprofen. | Informations[11]
On peut remarquer :
l'excellente comparabilité des diagrammes théorique et expérimental de la forme I ;
les empreintes DRXP[5] extrêmement différentes d'une forme à l'autre, autorisant le développement d'une méthode analytique de dosage d'une forme dans une autre.
