Exercice : Identification de polymorphes par ACD : Cas du F2692
Cet exercice a été conçu à partir d'une publication traitant du polymorphisme du F2692 (voir formule ci-dessous), parue dans le Journal of Pharmaceutical Science de 1992 ( Chauvet et col., 1992[1]).
Deux formes cristallines 1 et 2 avaient été identifiées en tant que polymorphes vrais (ni solvatation, ni hydratation).
Les thermogrammes de la forme 2, obtenues suivant quatre vitesses de remontée en température (a), (b), (c) et (d) sont fournis. Si on ne considère que la trace (a) enregistrée à une vitesse de 1 °C.min-1, on voit à T=156 °C un petit événement endothermique, suivi d'un important événement endothermique à 180 °C. Un examen mené en parallèle sur la forme 2 par microscopie optique sous lumière polarisée et muni d'une platine chauffante montre que l'événement à 156 °C se traduit par une modification de la réfringence sans apparition de gouttelettes de liquide, alors qu'à 180 °C on assiste à la fusion de l'échantillon.
Question
Comment interprétez-vous ces résultats ? Quelle suggestion peut être faite à ce stade concernant le caractère monotrope ou énantiotrope du système 1-2 ?
Solution
Les données fournies montrent sans ambiguïté que la transition endothermique à 156 °C est de nature solide/solide. Cela signifie que la forme 2 se transforme en forme 1 dans cette zone comme le montre la présence d'un pic de fusion à 180 °C. Cela montre que dans ces conditions expérimentales le système est de nature énantiotrope avec la forme 2 la plus stable thermodynamiquement du zéro absolu jusqu'à 156 °C, puis la forme 1 devenant la plus stable au dessus de cette température de transition.
Question
Afin de confirmer leur hypothèse, les chercheurs ont enregistré le thermogramme ACD[4] de la forme 2 à très haute vitesse (20 °C.min-1), qui ne montre plus qu'un pic de fusion situé à 171,8 °C. Sur le tableau sont récapitulées les températures et les enthalpies de fusion pour les deux formes obtenues dans les mêmes conditions de vitesse de chauffe.
Forme | \(T_f\) (°C) | \(\Delta H _f\) (kJ.mol-1) |
|---|---|---|
1 | 171,8 | 29,3 |
2 | 179,9 | 27,2 |
Cela vous aide-t-il à confirmer ou non votre conclusion précédente ?
Solution
Cette interprétation est confirmée par l'expérience menée à 20 °C.min-1 qui permet d'éviter que la transition forme 2 / forme 1 s'opère et permet ainsi d'obtenir les caractéristiques de fusion de la forme 2. Si on applique la règle des enthalpies de fusion, on voit que la forme cristalline fondant à la plus haute température possède l'enthalpie de fusion la plus faible : le système est énantiotrope.
Les chercheurs ont enfin effectué des mesures de solubilité thermodynamique dans l'eau des deux formes en fonction de la température. Les résultats obtenus sont présentés ci-dessous (représentation de Van't Hoff en \(\frac{1}{T}\), \(T\) étant la température absolue) :
Question
Sachant qu'il y a un point de croisement des courbes à \(\frac{1}{T} = 28,3.10^{-4} \textrm{ K}^{-1}\) :
Calculer la température absolue correspondant à ce point de croisement ;
Quelle interprétation faites-vous de cette expérience ? Est-ce cohérent par rapport à vos réponses aux questions 1 et 2 ?
Solution
\(T_T\)= 373 K soit 80 °C. À cette température, les solubilités thermodynamiques sont égales, ce qui signifie que les énergies libres \(G_1\) et \(G_2\) sont égales, ce qui confirme pleinement le caractère énantiotrope du système.
Question
Quelle est l'allure du diagramme \(G(T)\) pour les deux formes. Positionner les informations obtenues en ACD[4] uniquement.
Solution
Comme nous l'indiquons dans la fin de l'exercice la température de transition \(T_T\)= 130 °C obtenue en ACD[4] à 2 °C.min-1 est différente de celle obtenue par la méthode des solubilités. Même en extrapolant à vitesse de chauffe nulle, la température de transition obtenue en ACD[4] resterait beaucoup plus haute que celle obtenue par la méthode des solubilités. Une raison possible tient au fait que dans le cas des mesures ACD[4], la phase solide en équilibre avec la solution ne correspond plus aux formes cristallines pures, mais à des phases type solutions solides.
Remarque :
la température de transition solide-solide augmente avec la vitesse de chauffe. C'est pourquoi dans les règles de Burger-Ramberger, on parle de l'existence d'une température de transition solide-solide située en-dessous de celle du pic endothermique expérimentalement observé. Pour être dans des conditions thermodynamiques strictes, il faudrait utiliser une vitesse de chauffe infiniment lente, mais donc à un flux thermique si faible qu'il ne serait pas visible en ACD[4]. Il faut savoir qu'une détermination de l'évolution de cette température de transition expérimentale en fonction de la vitesse de montée en température permet une évaluation de la barrière d'énergie (aspect cinétique) à franchir pour passer d'une forme cristalline à une autre (équation de Kissinger). On ne s'étonnera donc pas ici de la valeur trouvée pour \(T\) (question précédente) et la valeur de la température correspondant à l'endotherme de la transition solide-solide (première question).
On voit enfin sur le thermogramme qu'à partir d'une vitesse de 5 °C.min-1 la transition solide est progressivement submergée par un pic correspondant en fait à la fusion de la forme 2. C'est pourquoi, comme dit plus haut, un enregistrement à 20 °C.min-1, ne permet plus à la transition solide-solide de s'effectuer et permet donc de visualiser la fusion de la forme 2.