Crédits [Cristal Gemme]

Crédits

Cristal Gemme

Les différents phénomènes intervenant lors de la cristallisation : agrégation moléculaire, nucléation, croissance, agglomération, sédimentation Cellule NTE - EMAC

Bases physico-chimiques de la cristallisation

Comment mesurer les équilibres liquide-solide

Méthodes par dissolution

Méthode rapide

Méthode rapide pour la détermination de la concentration en soluté

Croissance Cristalline

Éléments de cristallographie

Systèmes cristallins

(Bauer, TI P1 097 – 1)

Caractéristiques des réseaux de Bravais Bauer, TI P1 097 - 1

Interface rugueuse et Interface lisse (Théorie de la rugosité – Gilmer et Bennema)

voir D.T. J. Hurle, 1993

voir D.T. J. Hurle, 1993

Aspects dynamiques

Instabilités : dendrites

Détail d'une enzyme cristallisée EMSE - avec l'aimable autorisation de Paul Jouffrey, Ingénieur de l'Industrie et des Mines, Responsable du Laboratoire de Microscopie Électronique à Balayage, Centre Science des Matériaux et des Structures, École nationale Supérieur des Mines de Saint-Étienne

Détail d'une enzyme cristallisée EMSE - avec l'aimable autorisation de Paul Jouffrey, Ingénieur de l'Industrie et des Mines, Responsable du Laboratoire de Microscopie Électronique à Balayage, Centre Science des Matériaux et des Structures, École nationale Supérieur des Mines de Saint-Étienne

Vue d'ensemble d'une enzyme cristallisée EMSE - avec l'aimable autorisation de Paul Jouffrey, Ingénieur de l'Industrie et des Mines, Responsable du Laboratoire de Microscopie Électronique à Balayage, Centre Science des Matériaux et des Structures, École nationale Supérieur des Mines de Saint-Étienne

Hydrodynamique des suspensions

Problèmes techniques liés à la mise en suspension

Éléments de conception pour les cristallisoirs

Cuves et tubes

Cuve agitée pour les suspensions avec tube de guidage et fond profilé

Agglomération

Introduction et vocabulaire

Schématisation des phénomènes en cours de cristallisation : nucléation, croissance, collision, agglomération

Déplacement de particules par mouvement Brownien, causant leur agglomération après collision

Cisaillement du fluide : le gradient de vitesse peut être à l'origine de l'agrégation de deux particules

La turbulence du fluide peut être à l'origine de l'agrégation de grosses particules

Approche quantitative d'un processus d'agglomération entre particules

Théorie DLVO (statique)

Forces de London-Van der Waals

Schématisation du moment dipolaire instantané

Le potentiel d'interaction entre deux sphères est la somme des interactions de paires

Différents potentiels d'interaction interparticulaire

Forces de double couche électrique

À la surface d'une particule de charge négative en surface, les ions de la solution se répartissent pour former une couche mince positive

Théorie DLVO et critère de stabilité d'une suspension

Profil énergétique VT pour différentes valeurs de B

Franchissement de la barrière de potentiel grâce au mouvement Brownien

Approche dynamique/cinétique de l'agrégation

Phénomène d'agrégation

Efficacité de collision

Collision due au mouvement Brownien

Le drainage peut empêcher le rapprochement des particules par mouvement Brownien

Collision due au cisaillement du fluide

Influence du drainage sur la collision par cisaillement

Efficacité d'agrégation en fonction du nombre de particules primaires dans l'agrégat

Approche dynamique/cinétique de l'agglomération

Comparaison des processus d'agrégation et d'agglomération

Expression de la vitesse de collision

Comparaison des processus de collision selon les régimes

Expression de la vitesse de consolidation

Comparaison des processus d'agrégation et d'agglomération

Expressions des constantes de vitesses de désagrégation et de cristallisation de deux particules de tailles respectives (dpj ≤ dpi) Sources : Marchal et coll. ,1988; David et coll. 2003 ; Cameirao et coll., 2006 ; Liew et Hounslow, 2003.

Expressions des constantes de vitesses de désagrégation et de cristallisation de deux particules de tailles respectives (dpj ≤ dpi) Sources : Marchal et coll. ,1988; David et coll. 2003 ; Cameirao et coll., 2006 ; Liew et Hounslow, 2003.

Influence de la taille des particules-mères et de la particule-fille

Effet de la taille relative des particules-mères

Micro-mécanique des objets fabriqués

Interaction entre un agrégat ou un agglomérat et le fluide

Agglomérat ou agrégat déjà constitués

Expressions des constantes de vitesses de désagrégation et de cristallisation de deux particules de tailles respectives (dpj ≤ dpi) Sources : Marchal et coll. ,1988; David et coll. 2003 ; Cameirao et coll., 2006 ; Liew et Hounslow, 2003.

Introduction au polymorphisme de l'état solide des atomes et molécules

Généralités

Diagramme unaire des phases solide/liquide/vapeur d'un corps pur dans la représentation P, T

Définitions

Polymorphisme cristallin

Structure cristalline du diamant

Structure cristalline du graphite

Maille de la forme 1 du paracétamol (monoclinique) contenant 4 molécules de paracétamol

Maille cristalline de la forme 2 du paracétamol (orthorhombique) contenant 8 molécules de paracétamol

Autres cas de polymorphismes

Polymorphisme conformationnel

Comparaison des conformations dans les mailles cristallines des formes 1 et 2 du paracétamol

Polymorphisme tautomérique ou Desmotropie

Structure chimique des deux tautomères d'Irbésartan

Structure cristalline du desmotrope d'Irbésartan® de forme A

Structure cristalline du desmotrope d'Irbésartan® de forme B

Pseudo-polymorphe possédant plusieurs formes cristallines

Structure chimique du tétrahydrate de Taltireline

Éléments succincts de cristallographie

Maille de la forme 1 du paracétamol (monoclinique) contenant 4 molécules de paracétamol

Maille cristalline de la forme 2 du paracétamol (orthorhombique) contenant 8 molécules de paracétamol

Maille de la forme 1 du paracétamol (monoclinique) contenant 4 molécules de paracétamol

Maille cristalline de la forme 2 du paracétamol (orthorhombique) contenant 8 molécules de paracétamol

Origine physique du polymorphisme cristallin

Empilement stable, métastable ou instable

Énergie d'interaction U entre deux atomes ou molécules en fonction de leur distance

Variation de l'énergie réticulaire en fonction de la géométrie de la forme cristalline considérée repérée par la coordonnée généralisée r

Étude sommaire de la thermodynamique du polymorphisme cristallin

Fondements thermodynamiques : la notion d'énergie libre de Gibbs

Maille de la forme 1 du paracétamol (monoclinique) contenant 4 molécules de paracétamol

Diagramme représentant l'ordonnancement des Gi de différentes formes cristallines et des barrières d'énergie les séparant

Diagramme unaire des phases solide/liquide/vapeur d'un corps pur dans la représentation P, T

Étude thermodynamique des systèmes dans les représentations P=P(T) et G=G(T)

Notions d'énantiotropie et de monotropie

Système présentant qu'une seule forme cristalline

Diagramme unaire des phases solide/liquide/vapeur d'un corps pur dans la représentation P, T

Étude thermodynamique des systèmes dans les représentations P=P(T) et G=G(T)

Diagramme énergie/température pour une forme cristalline pour une pression donnée P.

Système à T et P imposées.

Système présentant deux formes cristallines

Énantiotropie (pour P=Cte).

Monotropie (pour P=Cte).

Cas de l'énantiotropie

Énantiotropie (pour P=Cte).

Exemple d'un profil d'Analyse Calorimétrique Différentielle de type énantiotrope : cas du diazépoxyde (référence).

Diagramme représentant l'ordonnancement des Gi de différentes formes cristallines et des barrières d'énergie les séparant

Cas de la monotropie

Monotropie (pour P=Cte).

Exemple du flurbiprofen présentant un système monotrope (forme I stable à gauche forme II métastable à droite).

Profils ACD associés à une monotropie.

Profils ACD associés à une énantiotropie.

Monotropie (pour P=Cte).

Empilement stable, métastable ou instable

Approche thermodynamique Pression/Température

Cas de diagramme possible en représentation P, T pour un système énantiotrope (qui est en l'occurrence celui du soufre qui présente deux formes allotropiques 1= beta et 2= alpha).

Cas d'une monotropie généralisée.

Diagramme unaire des phases solide/liquide/vapeur d'un corps pur dans la représentation P, T

Cas d'une monotropie généralisée.

Cas d'une monotropie généralisée.

Diagramme théorique montrant la relation de monotropie entre les formes I et II du Rimonabant.

Pseudo-polymorphisme

Aspects thermodynamiques

Cas de diagramme possible en représentation P, T pour un système énantiotrope (qui est en l'occurrence celui du soufre qui présente deux formes allotropiques 1= beta et 2= alpha).

Cas d'une monotropie généralisée.

Diagramme d'existence des différentes phases anhydre et hydratées en fonction de T et P.

Aspects structuraux

ACD (a) et thermogravimetrie (b) de la cephradine di-hydrate.

Ampicilline trihydrate (triclinique)

Méthodes de caractérisation

Diffraction des Rayons X (DRX)

Maille de la forme 1 du paracétamol (monoclinique) contenant 4 molécules de paracétamol

Maille cristalline de la forme 2 du paracétamol (orthorhombique) contenant 8 molécules de paracétamol

Diagramme théorique forme I ((trace supérieure) puis, allant de haut en bas, diagrammes expérimentaux des formes I,II, III du flurbiprofen.

Spectroscopies infrarouge et Raman

Spectres IR des formes I, II et III du flurbiprofen.

Spectres Raman des formes I et II du flurbiprofen.

Techniques thermiques

L'analyse calorimétrique différentielle

Schéma de principe d'un appareil ACD.

Microscopie otique

Exemple d'un profil d'Analyse Calorimétrique Différentielle de type énantiotrope : cas du diazépoxyde (référence).

Visualisation d'une température de transition solide-solide par microscopie optique en lumière polarisée et platine chauffante.

Autres méthodes

Détermination des cinétiques intrinsèques de dissolution

Schéma de principe de l'appareil pour la détermination de la cinétique intrinsèque de dissolution.

Cinétique intrinsèque de dissolution de théophylline forme anhydre(•) et du monohydrate (◦) dans l'eau à 23 °C.

Conséquences physico-chimiques du polymorphisme

Solubilité thermodynamique

système monotrope

Allure d'un diagramme de solubilité C(T) dans le cas d'un système dimorphe monotrope.

Représentation de la variation de la solubilité aqueuse des formes I et II d'une molécule en fonction de 1/T.

Réactivité chimique

Cinétique de dégradation photolytique des formes cristalline I et II du furosémide sous atmosphère d'azote.

Applications au domaine pharmaceutique

Cinétique de dissolution et biodisponibilité

Description schématique du processus de dissolution et d'absorption d'une forme orale dans le tractus GI (Schéma de gauche). Conséquences en termes de concentration plasmatique (Courbe de droite).

Cinétique intrinsèque de dissolution de l'ampicilline forme cristalline anhydre et du trihydrate en fonction de la température (Courbe de gauche). Biodisponibilités comparées des deux formes (Courbe de droite) taux d'excrétion urinaire en ordonnée.

Comportement comparés en dissolution de diverses formes physiques de la novobiocine.

Choix de la forme cristalline à développer

Structure du Rimonabant.

Structure du Rimonabant, Maille cristalline forme I (Z=2)

Structure du Rimonabant, Maille cristalline forme II (Z=4)

Diagramme DRXP de la forme I du Rimonabant.

Diagramme DRXP de la forme II du Rimonabant.

Comparaison du diagramme théorique et expérimental de la forme II du Rimonabant.

Spectre IR de la forme I du Rimonabant.

Spectre IR de la forme II du Rimonabant.

Courbes de solubilité de la forme I et de la forme II dans le méthylcyclohexane en fonction de la température.

Diagrammes ACD obtenu pour la forme I et la forme II.

Diagramme théorique montrant la relation de monotropie entre les formes I et II du Rimonabant.

Courbes de solubilité de la forme I et de la forme II dans le méthylcyclohexane en fonction de la température.

Morphologie en bâtonnet des particules de la forme II.

Cas d'une forme cristalline hydratée en développement

Diagrammes DRXP des lots PB05 et PB02.

Unité asymétrique de l'hémihydrate triclinique. La molécule d'eau n'est liée qu'à une molécule M.

Vue globale de la structure obtenue par répétition dans l'espace de la maille élémentaire.

Étude de l'isotherme d'absorption-désorption de l'eau du lot PB05.

Interprétation du diagramme ACD de l'hémihydrate A.

DRXP à température variable du lot PB02.

Étude d'une forme galénique pâteuse

Évolution du profil de libération de la prednisolone en fonction du temps à partir d'une crème conservée à 37 °C.

Évolution DRXP de la prednisolone au cours du temps de la forme anhydre vers la forme monohydrate dans la préparation semi-solide à 37 °C.